SAR ALKALOID QUINOLINE

 Alkaloid Kuinnolin adalah Alkaloid yang mengandung inti Kuinolin dalam struktur kimianya, yang diperoleh dari Asam Antranilat, dan mempunyai 2 cincin karbon dengan 1 atom nitrogen. Alkaloid kuinolin adalah senyawa aromatik heterosiklik berbasis N yang penting dengan berbagai bioaktivitas yang luas. Mereka telah menarik perhatian yang signifikan dari para peneliti selama 200 tahun terakhir. Setelah quinoline alkaloid quinine diisolasi dari kulit pohon Cinchona pada tahun 1820, ia menggantikan kulit kayu mentah dalam pengobatan malaria. Meskipun memiliki efikasi dan tolerabilitas yang relatif rendah, ia memainkan peran historis dalam pengembangan alkaloid kuinolin, dan masih memainkan peran penting dalam pengobatan malaria multi-resisten

 

BIOAKTIVITAS ALKALOID KUINOLIN

 Aktivitas anti tumor

Secara medis, kanker dikenal sebagai neoplasma ganas, yang mencakup lebih dari 200 penyakit manusia, semuanya melibatkan pertumbuhan sel yang tidak diatur.  Banyak produk alami baru dengan aktivitas antikanker telah diisolasi dan mungkin dapat digunakan Alkaloid kuinolin aktif dalam pengobatan kanker. Di antara senyawa atau agen antikanker potensial tersebut, beberapa alkaloid kuinolin yang digabungkan dengan berbagai heterosiklik telah menunjukkan aktivitas antikanker yang manjur. CPT adalah salah satu yang paling penting dan terkenal. Ini adalah penghambat spesifik dan kuat dari enzim pengganda DNA topo I.

Dalam beberapa tahun terakhir, laboratorium penulis merancang dan mensintesis beberapa seri turunan CPT. Pada tahun 2008, suatu unsur nitroksilradikal (1-oxyl-2,2,5,5-tetramethylpyrroline-3-carboxylicacid) dihubungkan dengan 20-hydroxylof CPT melalui spacer asam amino hidrofilik yang berbeda untuk menghasilkan serangkaian turunan CPT berlabel spin bar. Senyawa baru menunjukkan aktivitas in vitro sitotoksik yang serupa atau lebih baik daripada obat induk CPT dan obat yang tersedia secara klinis melawan kanker kandung kemih manusia T-24. Pada tahun 2012, serangkaian turunan CPT 7-asil menunjukkan penghambatan yang signifikan terhadap pertumbuhan sel A-549, DU-145, KB, dan KBvin dengan nilai IC ₅₀ berkisar antara 0,0154 hingga 13,3 μ M. Dalam upaya lanjutan, 20-sulfonylamidine CPT turunan dengan aktivitas antitumor yang kuat juga disintesis.

 Aktivitas antimalaria

Malaria disebabkan oleh lima spesies parasit protozoa dari genus Plasmodium , yaitu P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae , dan P. knowlesi . Dari jumlah tersebut, P. falciparum dan P. vivax menyumbang lebih dari 95% kasus malaria di dunia. Kulit pohon Cinchona digunakan dalam sejarah klinis awal untuk mengobati malaria pada manusia. Dengan perkembangan teknologi produk alami, kina, alkaloid kuinolin, diisolasi dari kulit pohon Cinchona pada tahun 1820. Karena harganya yang rendah, pemberian parenteral, dan khasiat yang tinggi terhadap P. falciparum , ia banyak digunakan. untuk mengobati malaria di seluruh dunia. Untuk memenuhi kebutuhan senyawa ini di Asia Tenggara selama Perang Dunia II, sintesis dipromosikan dan diselesaikan, dan beberapa turunan dikembangkan dengan potensi yang lebih baik dan toksisitas yang lebih rendah. Pada tahun 2006, WHO berhenti merekomendasikan sebagai pengobatan lini pertama untuk malaria, karena toksisitasnya yang tinggi dan resistensi yang berkembang dari Plasmodium sp. Namun, masih digunakan saat artemisinin tidak tersedia.

Pada tahun 1996, Gantier dan rekan kerja mengisolasi enam alkaloid kuinolin, 2- n- propilkuinolin , 2-pentylquinoline, chimanine B dan D, 4-methoxy-2-phenylquinoline , dan 2- (3,4-methylenedioxyphenylethyl) quinolin dari kulit kayu Galipea longiflora , yang digunakan untuk mengobati demam berulang, seperti malaria, di Bolivia. Keenam senyawa tersebut menunjukkan perkiraan tingkat aktivitas yang sama dengan senyawa antimalaria terkenal klorokuin terhadap tikus yang terinfeksi P. vinckei petteri. Empat G. officinalis tetrahydroquinolines, cuspareine, galipeine, galipinine, dan angustureine menunjukkan aktivitas antimalaria terhadap satu strain yang sensitif terhadap klorokuin dan dua strain yang resisten terhadap klorokuin dari parasit malaria P . falciparum ; galipinine adalah senyawa yang paling aktif (IC 50 0,276-2,76 μM untuk strain resisten pada 24 dan 72 jam). Tiga novel alkaloid decahydroquinoline lepadin D-F dari genus Didemnum juga menunjukkan aktivitas antiplasmodial yang signifikan; senyawa yang paling kuat adalah Lepadin F

 Aktivitas pelindung kardiovaskula

Alkaloid kuinolin dan kuinazolin lainnya juga memiliki efek kardiovaskular. Pada konsentrasi 100 μg / mL, furoquinoline alkaloid dictamnine, yang diisolasi dari spesies Zanthoxylum pada tahun 1994, sepenuhnya menghambat agregasi platelet yang diinduksi oleh asam arakidonat, dan juga sangat efektif dalam menghambat agregasi platelet yang diinduksi oleh kolagen. dan PAF. Pyranoquinolone [huajiaosimuline , simulenoline, benzosimuline, zanthobungeanine , furoquinoline [ γ -fagarine, skimmianine, haplopine, robustine], dan quinolone Alkaloid [edulitine ] juga menghambat agregasi yang diinduksi oleh trombin, asam arakidonat, kolagen, dan PAF dalam trombosit kelinci yang dicuci. Demikian pula, 4-methoxy-1-methylquinolin-2-one sepenuhnya menghambat agregasi platelet yang diinduksi asam arakidonat secara in vitro pada konsentrasi 100 μ g / mL.

Selain itu, alkaloid furoquinoline juga menunjukkan aktivitas pelindung kardiovaskular. Robustine dan confusameline, serta γ-fagarine, skimmianine, haplopine, evolitrine, kokusaginine , dictamnine , menghambat human phosphodiesterase 5, yang mengatur level intraseluler dari cGMP dan mempengaruhi tonus otot polos pembuluh darah. Tiga alkaloid kuinolon, evocarpine , 1-metil-2 - [(4 Z , 7 Z ) -4,7-tridecadienyl] -4 (1 H ) -quinolone , dan 1-methyl-2- [(6 Z , 9 Z ) -6,9-pentadecadienyl] -4 (1 H ) -quinolone dari E. rutaecarpa memblokir reseptor angiotensin II dan menghambat angiotensin II yang mengikat reseptor hati tikus.

 Aktivitas anti-inflamasi

Pada tahun 2005, Lal dan rekan kerjanya mempelajari aktivitas anti-inflamasi dari alkaloid evolitrine furoquinoline dan analognya. Hasil penelitian menunjukkan bahwa alkaloid evolitrine furoquinoline efektif menghambat pembentukan edema akibat injeksi sub-plantar carrageena pada tikus (penghambatan 57% dengan dosis 20 mg / kg), tetapi tidak menimbulkan gejala toksik, efek kardiovaskular, atau penurunan berat badan. Juga, kuinolon alkaloid orixalone A dari Orixa japonica sangat menghambat produksi NO dalam sel makrofag murine RAW 264.7 yang distimulasi dengan interferon- γ dan LPS pada konsentrasi mikromolar dan, dengan demikian, dapat digunakan sebagai anti- agen inflamasi atau pencegah kanker untuk menekan sintesis NO yang berlebihan.

Quinolactacins A1 dan A2 , B , dan C diisolasi dari kaldu kultur jamur entomopatogen Penicillium sp. EPF-6. Kelas senyawa langka ini mengandung N- metil kuinolon yang menyatu dengan cincin laktam. Hanya senyawa Quinolactacin A2 yang menghambat produksi tumor necrosis factor (TNF) yang diinduksi oleh LPS pada makrofag peritoneal murine (IC 50 12,2 μg / mL) dan pada sel J774.1 yang mirip makrofag.

 

 Permasalahan

1. Pada aktivitas anti tumor CPT (Camptothecin) adalah salah satu yang paling penting dan terkenal dan merupakan penghambat spesifik dan kuat dari enzim pengganda DNA topo I, mengapa demikian?