SAR ALKALOID PIROLIDIE

 Pyrrolidine adalah kelas dasar senyawa heterosiklik yang mengandung cincin beranggota 5 jenuh penuh yang mengandung satu atom nitrogen. Ada banyak contoh alkaloid pirolidin yang terjadi secara alami, dan pola substitusinya sangat bervariasi di sekitar cincin. Studi biologi pada banyak alkaloid telah mengungkapkan aktivitas yang menarik, dan karenanya mereka menantang dan target penting untuk sintesis total. 

 

(-) - Codonopsinine 116 dan (-) - codonopsine 117 (Gambar 9) pertama kali diisolasi dariCodonopsis clematidea, tanaman asli Asia Tengah, pada tahun 1969 oleh kelompok Soviet Matkhalikova di tempat yang sekarang menjadi Uzbekistan.  Alkaloid ini adalah contoh pertama 1,2,3,4,5-pentasubstituted pyrrolidines ditemukan sebagai produk alami. Codonopsinine telah terbukti memiliki aktivitas biologis yang beragam, terutama antibiotik dan aktivitas hipotensi, tanpa mempengaruhi sistem saraf pusat. Struktur awal karakterisasi yang dilakukan oleh kelompok Matkhalikova 84-86 mengarah ke penugasan enansiomer levorotatori yang terjadi secara alami (-) - kodonopsin struktur 2R, 3S, 45, 5S; Namun setelah sintesis total 4 diastereomer oleh Kibayashi strukturnya berubah direvisi menjadi 2R, 3R, 4R, 5R. Pyrrolidine terhidroksilasi serupa lainnya (+) - preussin 118 pertama kali diisolasi dari fermentasi kaldu jamur Aspergillus ostraceus pada tahun 1988 oleh sekelompok peneliti dari Merck. "Mereka mampu mengidentifikasi struktur dan menandainya L657.398, namun mereka tidak dapat menentukan stereokimia relatif dengan NMR spektroskopi. Pengujian biologis awal oleh grup Merck melaporkannya memiliki anti jamur aktivitas. Tujuh bulan kemudian, sekelompok dari Squibb Institute melaporkan isolasi

senyawa yang sama dari kaldu fermentasi Preussia sp. Kelompok Squibb adalah mampu menentukan stereokimia absolut dengan eksperimen NOE dan memberi nama

preussin ke senyawa ini. Sejak itu, preussin telah menjadi subjek berbagai biologis pengujian dan ditemukan memiliki efek penghambat pertumbuhan dan sitotoksik pada sel kanker manusia, membuatnya menjadi struktur utama yang baik untuk pengembangan agen antitumor.

 

(-) - Anisomycin 119 pertama kali dilaporkan oleh peneliti dari Pfizer pada tahun 1954, yang mengisolasinya dari Streptomyces griseolus, dan menemukannya menunjukkan aktivitas yang kuat secara in vitro protozoa patogen Trichomonas vagina /  dan Endamoeba histolytica. Kerabat stereokimia (-) - anisomisin ditentukan pada tahun 1967 melalui kristalografi sinar-X studi, dan konfigurasi di atas kemudian ditentukan oleh Wong,  ketika dia menyelesaikan sintesis total asimetris pertama. (-) - Anisomisin telah menjadi subjek studi aktivitas biologis yang ekstensif, menunjukkan aktivitas anti-tumor, dan telah digunakan di studi biologi molekuler karena penghambatan sintesis proteinnya. (-) - Anisomisin dan (+) - preussin juga terbukti menunjukkan aktivitas anti-virus melalui kemampuannya untuk memblokir virus perbanyakan pada virus berbasis RNA, dan karenanya merupakan struktur timbal yang baik untuk agen anti virus baru. Tidak semua alkaloid pyrrolidine yang aktif secara biologis mengandung substituen hidroksil dan contohnya adalah kanoids.299 Ini adalah sekelompok asam pyrrolidine dicarboxylic yang telah lama digunakan sebagai insektisida dan anthelmintik, 199 tetapi penggunaan utamanya sekarang adalah sebagai analog yang dibatasi konformasi dari asam glutamat neurotransmitter, dan karenanya merupakan alat yang berharga dalam studi neurofungsional.

 Daly juga melaporkan identifikasi dari 2,5-dialkylsubtituted pyrrolidines sebagai komponen dalam ekstrak kulit anuran, yang diyakini diasingkan dari yang dikenal lainnya sumber alami, semut myrmicine. Tidak hanya bagian pyrrolidine yang merupakan kelas struktural penting dari alkaloid dengan sendirinya, Ini adalah struktur inti yang terdapat di banyak struktur bisiklik seperti yang disebutkan di atas indolizidines, serta pyrrolizidines

Ada banyak pendekatan untuk sintesis alkaloid alami pyrrolidine. Sebagian besar pendekatan ini sangat spesifik untuk sintesis alkaloid tertentu, dan seringkali kurang fleksibel untuk mensintesis pustaka senyawa. Sintesis total pertama dari (+) - kodonopsinin dilaporkan pada tahun 1985 oleh Kibayashi dan rekan kerjanya, menggunakan asam L-tartarat 120 sebagai prekursor kerangka karbon pyrrolidine.ring, (Skema 28).

Langkah-langkah kunci dalam pendekatan sintetik ini adalah perlakuan aldehida 121 dengan para methoxyphenylmagnesium bromide untuk menghasilkan campuran 3,3: 1 dari dua diastereomer, yaitu diubah, oleh reaksi Mitsunobu, menjadi campuran epimer 1: 1 yang dapat dipisahkan. Debenzylation dari epimer yang sesuai, diikuti oleh oksidasi Swern dan chelation penambahan terkontrol metil Grignard menghasilkan produk 123. Melindungi manipulasi kelompok dan mesilasi menghasilkan 124, yang menjalani hidrogenolisis katalitik, siklisasi in situ, diikuti oleh N-metilasi dan deproteksi alkohol untuk membeli (+) - codonopsinine 125 dalam 16 langkah dan hasil keseluruhan 4%. Laporan selanjutnya oleh Kibayashi mengoreksi struktur (+) - codonopsinine dari 125 yang ditunjukkan pada Skema, menjadi (+) - 116 karena ia salah menetapkan stereokimia 122. Kibayashi kemudian menyiapkan tiga kodonopsinin lainnya diastereomer dengan memisahkan diastereomer minor 122 dan menguraikannya menggunakan metode yang sama. Dengan cara ini, dia dapat dengan tegas menentukan stereokimia tersebut alami (-) - kodonopsinin. Sejak sintesis pertama ini, banyak pendekatan lain telah dibuat untuk sintesis kodonopsonin.

 Permasalahan

1.  Pada blog saya dikatakan banyak pendekatan lain telah dibuat untuk sintesis kodonopsonin, coba jelaskan!