KOLESTEROL,PROGESTERON,ERGOSTEROL,DAN ESTROGEN, TESTOSTERON,METANDIENON,NANDROLONE DEKANOAT, 4-ANDROSTENA-3 17-DION

KOLESTEROL

Kolesterol adalah molekul biologis yang sangat penting yang berperan dalam struktur membran serta menjadi prekursor untuk sintesis hormon steroid , asam empedu , dan vitamin D. Baik kolesterol makanan, dan yang disintesis de novo , diangkut melalui sirkulasi dalam partikel lipoprotein. Hal yang sama juga terjadi pada cholesteryl ester, bentuk penyimpanan kolesterol dalam sel. Karena peran pentingnya dalam fungsi membran, semua sel mengekspresikan enzim biosintesis kolesterol.

Sintesis dan pemanfaatan kolesterol harus diatur secara ketat untuk mencegah akumulasi berlebih dan pengendapan abnormal di dalam tubuh. Kepentingan klinis khusus adalah pengendapan abnormal kolesterol dan lipoprotein kaya kolesterol di arteri koroner. Deposisi seperti itu, yang akhirnya mengarah ke aterosklerosis, merupakan faktor penyebab utama penyakit arteri koroner. 

 

Sedikit kurang dari setengah kolesterol dalam tubuh berasal dari biosintesis de novo . Biosintesis di hati menyumbang sekitar 10%, dan di usus sekitar 15%, dari jumlah yang diproduksi setiap hari. Jalur biosintesis kolesterol melibatkan enzim yang berada di dalam sitoplasma, mikrosom (ER), dan peroksisom. Sintesis kolesterol, seperti kebanyakan lipid biologis, dimulai dari gugus dua karbon asetat asetil-KoA. Langkah awal dalam jalur biosintesis kolesterol secara kolektif disebut jalur mevalonat yang memuncak dengan sendirinya dengan sintesis molekul isoprenoid, isopentenil pirofosfat (IPP).

Asetil-KoA yang digunakan untuk biosintesis kolesterol berasal dari reaksi oksidasi (misalnya asam lemak atau piruvat) di mitokondria dan diangkut ke sitoplasma dengan proses yang sama seperti yang dijelaskan untuk sintesis asam lemak. Asetil-KoA juga dapat disintesis dari sitosol asetat yang berasal dari oksidasi sitoplasma etanol yang diprakarsai oleh sitoplasma alkohol dehidrogenase (ADH). Semua reaksi reduksi biosintesis kolesterol menggunakan NADPH sebagai kofaktor.

Intermediet isoprenoid dari biosintesis kolesterol dapat dialihkan ke reaksi sintesis lain, seperti reaksi untuk dolichol (digunakan dalam sintesis glikoprotein terikat - N ), koenzim Q (dari jalur fosforilasi oksidatif ), atau rantai samping heme-a. Selain itu, zat antara ini digunakan dalam modifikasi lipid beberapa protein.

Proses sintesis kolesterol dapat dianggap terdiri dari lima langkah utama dimana reaksi yang berujung pada sintesis isopentenil pirofosfat, dan bentuk isomernya dimetilalil pirofosfat, biasa disebut sebagai jalur mevlonat:

1. Asetil-KoA diubah menjadi 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG-CoA)

2. HMG-CoA diubah menjadi mevalonate

3. Mevalonat diubah menjadi molekul berbasis isoprena, isopentenil pirofosfat (IPP)

4. Molekul IPP diubah menjadi squalene

5. Squalene diubah menjadi kolesterol

Jalur biosintesis kolesterol. Sintesis kolesterol dimulai dengan pengangkutan asetil-KoA dari dalam mitokondria ke sitosol. Tahap pembatas laju dalam sintesis kolesterol terjadi pada tahap 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) redukatase, HMGR, katalis. Reaksi fosforilasi diperlukan untuk melarutkan zat antara isoprenoid di jalur tersebut. Intermediet dalam jalur mevalonat digunakan untuk sintesis protein terprenilasi, dolichol, koenzim Q dan rantai samping heme a. Singkatan "PP" (misalnya isopentenil-PP) adalah singkatan dari pirofosfat. ACAT2: asetil-KoA asetiltransferase 2. HMGCS1: HMG-CoA sintase 1 (sitosol). HMGCR: HMG-CoA reduktase. MVK: mevalonasi kinase. PMVK: kinase fosfomevalonat. MVD: dekarboksilase diphosphomevalonate. IDI1 / IDI2: isopentenil-difosfat delta isomerase 1 dan 2. FDPS: farnesyl difosfat sintase. GGPS1: geranylgeranyl difosfat sintase 1. FDFT1: farnesyl-difosfat farnesyltransferase 1 (lebih sering disebut sintase squalene). SQLE: squalene epoxidase (juga disebut squalene monooxygenase). LSS: lanosterol sintase (2,3-oksidosqualene-lanosterol cyclase). DHCR7: reduktase 7-dehidrokolesterol.

 Sintesis HMG-CoA

Satuan asetil-KoA diubah menjadi mevalonat melalui serangkaian reaksi yang dimulai dengan pembentukan HMG-KoA. Berbeda dengan HMG-CoA yang terbentuk selama sintesis tubuh keton mitokondria, bentuk ini disintesis di sitoplasma. Namun, jalur dan enzim yang diperlukan serupa dengan yang ada di mitokondria.

Sintesis Mevalonasi

HMG-CoA kemudian diubah menjadi mevalonat oleh HMG-CoA reduktase, HMGR (enzim ini terikat pada retikulum endoplasma, ER). HMGR benar-benar membutuhkan NADPH sebagai kofaktor dan dua mol NADPH dikonsumsi selama konversi HMG-CoA menjadi mevalonate. Reaksi yang dikatalisis oleh HMGR adalah langkah pembatas laju biosintesis kolesterol, dan enzim ini tunduk pada kontrol regulasi yang kompleks. HMGR berasal dari gen HMGCR yang terletak pada kromosom 5q13.3 dan terdiri dari 22 ekson yang menghasilkan dua mRNA yang disambung alternatif yang mengkode HMGR isoform 1 (888 asam amino) dan HMGR isoform 2 (835 asam amino).

Mevalonat kemudian diaktifkan oleh dua fosforilasi berturut-turut (dikatalisis oleh kinase mevalonat, dan kinase fosfomevalonat) menghasilkan, secara berurutan, mevalonat 5-fosfat dan kemudian mevalonat 5-difosfat (senyawa terakhir juga disebut 5-pirofosfomvalonat atau mevalonat 5-pirofosfat). Pada manusia, kinase mevalonat adalah enzim lokal peroksisom yang dikodekan oleh gen MVK. Gen MVK terletak pada kromosom 12q24 dan terdiri dari 12 ekson yang menghasilkan tiga mRNA yang disambung secara alternatif. Phosphomevalonate kinase juga merupakan enzim peroksisom dan diturunkan dari gen PMVK. Gen PMVK terletak pada kromosom 1q22 dan terdiri dari 6 ekson yang menyandikan 192 protein asam amino.

Sintesis Isopentenylpyrophosphate (IPP)

Setelah pembentukan mevalonat 5-difosfat, dekarboksilasi yang bergantung pada ATP menghasilkan isopentenil pirofosfat (IPP) yang merupakan molekul isoprenoid teraktivasi. Sintesis IPP dikatalisis oleh dekarboksilase diphosphomevalonate (juga disebut mevalonate-5-pyrophosphate dekarboksilase) yang berasal dari gen MVD. Gen MVD terletak pada kromosom 16q24.3 dan terdiri dari 13 ekson yang menyandikan 400 protein asam amino. Isopentenil pirofosfat berada dalam kesetimbangan dengan isomernya, dimethylallyl pyrophosphate (DMAPP) melalui aksi isopentenil-difosfat delta isomerase (juga disebut isopentenylpyrophosphate isomerase). Manusia mengekspresikan dua gen isopentenil-difosfat delta isomerase, IDI1 dan IDI2. Gen IDI1 terletak pada kromosom 10p15.3 dan terdiri dari 7 ekson yang menghasilkan empat mRNA yang disambung alternatif yang secara kolektif menyandikan tiga isoform protein yang dilokalisasi ke peroksisom. Gen IDI2 terletak pada daerah kromosom yang sama dengan gen IDI1 tetapi hanya terdiri dari 5 ekson dan mengkode protein asam amino 227.

Sintesis Squalene

Satu molekul IPP mengembun dengan satu molekul DMAPP untuk menghasilkan geranyl pyrophosphate, GPP. GPP selanjutnya mengembun dengan molekul IPP lain untuk menghasilkan farnesyl pyrophosphate, FPP. Sintesis GPP dan FPP dikatalisis oleh enzim, farnesyl difosfat sintase. Farnesyl difosfat sintase berasal dari gen FDPS yang terletak pada kromosom1q22 dan terdiri dari 11 ekson yang menghasilkan lima mRNA yang disambung alternatif yang, bersama-sama, mengkode tiga isoform enzim yang berbeda.

Sintesis squalene, dari FPP, merupakan langkah khusus kolesterol / sterol pertama dalam jalur sintesis kolesterol. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa, seperti yang digambarkan pada Gambar jalur di atas, beberapa zat antara dalam jalur dapat dialihkan ke produksi molekul lain yang relevan secara biologis. Sintesis squalene dikatalisis oleh enzim yang membutuhkan NADPH, farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1 (biasa disebut squalene synthase). Farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1 (dikodekan oleh gen FDFT1) mengkatalisis kondensasi dua langkah head-to-head dari dua molekul FPP, menghasilkan squalene. Gen FDFT1 terletak pada kromosom 8p23.1 dan terdiri dari 14 ekson yang menghasilkan 11 mRNA yang disambung secara alternatif. Sebelas mRNA berkode FDFT1 yang berbeda ini secara kolektif mensintesis lima isoform berbeda dari farnesyl-difosfat farnesyltransferase 1.

Squalene ke Lanosterol

Squalene kemudian menjalani dua langkah siklisasi untuk menghasilkan lanosterol. Reaksi pertama dalam siklisasi dua langkah ini dikatalisis oleh enzim, squalene epoxidase (juga disebut squalene monooxygenase). Enzim ini menggunakan NADPH sebagai kofaktor untuk memasukkan oksigen molekuler sebagai epoksida pada posisi 2,3 squalene yang membentuk perantara, 2,3-oksidosqualen. Pada langkah kedua, zat antara epoksida ini diubah menjadi lanosterol melalui aksi enzim lanosterol sintase (2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase). Epoksidase squalene berasal dari gen SQLE yang terletak pada kromosom 8q24.13 dan tersusun dari 12 ekson yang menyandi protein 574 asam amino. Sintase Lanosterol berasal dari gen LSS yang terletak pada kromosom 21q22.3 dan terdiri dari 25 ekson yang menghasilkan empat mRNA yang disambung alternatif yang bersama-sama menghasilkan tiga isoform enzim yang berbeda.

 

PROGESTERON

Progesteron adalah steroid endogen dan hormon seks progestogen yang terlibat dalam siklus menstruasi, kehamilan dan embrio Genesis manusia dan spesies lainnya.progesteron ini termasuk dalam kelompok hormon steroid yang disebut dengan progestogen.progestogen ini memiliki beragam fungsi penting di dalam tubuh seperti perantara metabolik penting dalam produksi steroid endogen lainnya termasuk hormon seks dan kortikosteroidselain itu juga berperan penting dalam fungsi otak sebagai neuro steroid.nah selain perannya sebagai hormon alami progesteron ini juga digunakan sebagai obat seperti dalam terapi hormon menopause dan terapi hormon transfeminine. 

 

ERGOSTEROL 

Ergosterol adalah sterol yang ditemukan dalam jamur dan nama untuk ergot sebuah nama umum untuk anggota genus jamur claviceps dari mana ergosterol pertama kali diisolasi. Ergosterol tidak terjadi pada sel-sel tumbuhan atau hewan.ergosterol adalah komponen dari ragi dan jamur membran sel yang melayani fungsi yang sama kolesterol melayani dalam binatang sel.

dalam bioteknologi komponen ergosterol dapat dimanfaatkan untuk mengukur pertumbuhan fungi produk pertanian seperti tomat dan gandum pengukuran ini dilakukan dengan menjalankan ekstraksi terlebih dahulu.pengukuran dapat dilakukan dengan menggunakan spektrofotometer dan juga dengan kromatografi cair maupun kromatografi gas.

 

ESTROGEN

Estrogen adalah hormon kelamin wanita, pada wanita di produksi oleh ovarium, plasenta dan korteks adrenalis sedang pada laki laki di produksi oleh testis dan korteks adrenalis.
Mekanisme kerja estrogen

Estrogen dapat menyebabkan beberapa efek biologis pada organ sasaran. Pada ovarium merangsang pertumbuhan folikular, pada uterus merangsang pertumbuhan endometrium, pada vagina menyebabkan kornifikasi.

Hubungan struktur dan aktivitasnya adalah: 

1. 17β estradiol mempunyai aktivitas estrogenik tiga kali lebih besar dibanding estron dan enam kali lebih besar dibanding estriol.17β estradiol mudah dipecah dan menjadi tidak aktif oleh mikroorganisme dalam saluran cema.

2. Hilangnya atom O yang terikat pada C₃ dan C₁₇ epimerisasi gugus 17β hidroksi menjadi konfigurasi 17α dan adanya ikatan rangkap pada cincin B dapat menurunkan aktivitas estrogenik.

3. Perluasan cincin D akan menurunkan aktivitas estrogenik secara drastis. D-homoestradiol dan D-homoestron mempunyai aktivitas yang lebih rendah dibanding dengan estradiol dan estron.

4. pemasukan gugus OH pada posisi C₆ C₇ dan C₁₁ menurunkan aktivitas estrogenik. Dalam suasana basa kuat (KOH), cincin D dari estron akan pecah membentuk asam doisinolat, yang mempunyai aktivitas estrogenik lebih besar dibanding estron. Hal ini menunjukkan bahwa cincin D kurang berperan terhadap aktivitas estrogenik

5. Esterifikasi gugus 17β hidroksi atau 3-hidroksiestradiol dapat memperpanjang masa kerja obat oleh karena pada in vivo bentuk ester dihidrolisis dengan lambat melepaskan estrogen secara bebas secara perlahan-lahan. Bentuk ester ini hanya aktif pada pemberian secara intramuskular

6.Bentuk Ester estradiol mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar, penembusan membran biologis menjadi lebih baik sehingga dapat meningkatkan aktivitas estrogenik dan memperpanjang masa kerja obat.

 

TESTOSTERON

Testosteron merupakan hormon steroid dari kelompok androgen.penghasil utama testosteron ialah testis pada jantan dan indung telur pada betina. Hormon ini merupakan hormon seks jantan utama dan merupakan steroid anabolik.

 

Methandienone (C20H28O2)

Molekul Methandienone mengandung total 53 ikatan Ada 25 ikatan non-H, 3 ikatan rangkap, 3 ikatan rangkap, 1 cincin beranggota lima, 3 beranggota enam cincin (s), 1 cincin beranggota sembilan, 2 cincin beranggota sepuluh, 1 keton (alifatik), 1 gugus hidroksil dan 1 alkohol tersier.

Gambar struktur kimia Methandienone diberikan di bawah ini:

 

Gambar struktur kimia 2D Methandienone juga disebut rumus kerangka, yang merupakan notasi standar untuk molekul organik. Atom karbon dalam struktur kimia Methandienone tersirat terletak di sudut dan atom hidrogen yang terikat pada atom karbon tidak diindikasikan - setiap atom karbon dianggap terkait dengan atom hidrogen yang cukup untuk menyediakan atom karbon dengan empat atom karbon. obligasi. Gambar struktur kimia 3D Methandienone didasarkan pada model bola-dan-tongkat yang menampilkan posisi tiga dimensi atom dan ikatan di antara keduanya. Jari-jari bola karena itu lebih kecil dari panjang batang untuk memberikan pandangan yang lebih jelas tentang atom dan ikatan di seluruh model struktur kimia Methandienone.

 

Nandrolone decanoate

Nandrolone Decanoate adalah bentuk garam decanoate dari nandrolone, analog steroid anabolik dari testosteron dengan efek stimulasi androgenik, anabolik, dan eritropoietin. Nandrolone memasuki sel dan mengikat dan mengaktifkan reseptor androgen nuklir spesifik di jaringan responsif, termasuk prostat, vesikula seminalis, skrotum, penis, laring, folikel rambut, otot, dan tulang. Kompleks reseptor hormon yang diaktivasi berpindah ke dalam nukleus dan mengikat ke elemen respons androgen (ARE) di wilayah promotor gen target, di mana kompleks tersebut mendorong ekspresi gen yang diperlukan untuk mempertahankan karakteristik jenis kelamin pria. Meniru mekanisme umpan balik negatif testosteron, nandrolone decanoate juga menekan sekresi hormon luteinizing (LH). Lebih lanjut, agen ini juga menstimulasi produksi eritropoietin dengan meningkatkan produksi faktor stimulasi eritropoietik.

 

 

Permasalahan
pada Sintesis HMG-CoA dikatakan Satuan asetil-KoA diubah menjadi mevalonat melalui serangkaian reaksi yang dimulai dengan pembentukan HMG-KoA tetapi berbeda  dengan HMG-CoA yang terbentuk selama sintesis tubuh keton di mitokondria, bentuk ini disintesis di sitoplasma, mengapa demikian?